【中心科研】Drug Delivery丨中山三院脑病团队揭示低频脉冲超声联合微泡技术突破血脑屏障，为隐球菌性脑膜炎治疗提供新策略
近日，我院脑病团队在国际知名期刊 Drug Delivery上发表题为 “Low-intensity pulsed ultrasound combined with microbubbles enhances amphotericin B delivery across the blood-brain barrier for improved therapy of cryptococcal meningitis” 的研究论文。中山大学附属第三医院脑病中心博士研究生刘君宇等为共同第一作者，中山大学附属第三医院脑病中心彭福华教授、中山大学附属第三医院纳米医学中心帅心涛教授为共同通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.1080/10717544.2026.2677305
隐球菌性脑膜炎（Cryptococcal meningitis, CM）是一种致命的中枢神经系统真菌感染，病死率高达20%-60%。两性霉素B（Amphotericin B, AmB）是治疗CM的基石药物，但其难以有效透过血脑屏障（Blood-brain barrier, BBB），严重限制了临床疗效。为解决这一难题，研究团队探索了低频脉冲超声（Low-intensity pulsed ultrasound, LIPUS）联合微泡（Microbubbles, MBs）技术，以非侵入性、可逆的方式开放BBB，从而增强AmB的脑内递送及抗真菌效果。
重点结果
1. 低频脉冲超声联合微泡可安全、可逆地开放血脑屏障。
团队构建了体外BBB模型及CM小鼠模型。结果显示，LIPUS+MB处理可显著降低跨内皮电阻值（TEER），并提高AmB在体外BBB模型的透过率。在CM小鼠中，单次LIPUS+MB处理可瞬时增强BBB通透性，于处理后0小时达峰，6小时内完全恢复正常。
图1 超声联合微泡能够促进两性霉素B通过体外血脑屏障模型
图2 超声联合微泡能够促进两性霉素B通过隐球菌性脑膜炎小鼠模型
2. LIPUS+MB联合AmB显著降低隐球菌负荷并使其重要毒力因子荚膜厚度减小。
LIPUS+MB联合AmB能够显著降低CM小鼠脑内隐球菌载量，此外，印度墨汁染色显示，LIPUS+MB单独处理即可使隐球菌荚膜厚度和菌体直径显著减小，联合AmB后效果进一步增强，提示该技术兼具物理抗真菌效应。
图3 超声联合微泡输送两性霉素B能够降低隐球菌性脑膜炎小鼠脑组织隐球菌负荷量
图4 超声联合微泡输送两性霉素B能够减小隐球菌性脑膜炎小鼠脑组织隐球菌直径和荚膜厚度
3. LIPUS+MB联合AmB显著改善CM小鼠的临床预后及生存率。
与单用AmB相比，LIPUS+MB+AmB组小鼠体重下降减缓、神经行为学评分明显改善。60天生存分析显示，单用AmB-d组中位生存期为39天（生存率20%），L-AmB组为51天（生存率40%），而LIPUS+MB+AmB组（无论AmB-d或L-AmB）实现了100%的生存率。
图5 超声联合微泡输送两性霉素B能够改善隐球菌性脑膜炎小鼠体重下降，神经行为学，提高生存率以及延长生存时间
该研究为改善中枢神经系统真菌感染药物治疗的BBB穿透问题提供了一种物理干预思路，并为LIPUS+MB技术在更广泛中枢神经系统疾病中的药物递送应用积累了初步的实验依据。
