【中心科研】Biomaterials | 戎利民教授团队创新性提出MSC治疗慢性期脊髓损伤的软基质预处理策略
脊髓损伤（SCI）是一种严重的中枢神经系统创伤性疾病，常导致患者运动、感觉功能障碍。间充质基质细胞（MSC）疗法因其具有免疫调节和神经修复的潜能而备受关注，然而在脊髓损伤的慢性期，损伤微环境的复杂性严重限制了MSC的治疗效果，其关键阻碍因素尚未阐明。
近日，中山大学附属第三医院戎利民教授团队在脊髓损伤的干细胞治疗领域取得重要进展，首次揭示慢性期脊髓损伤后纤维瘢痕形成导致的基质硬度增加是限制MSC疗效的关键因素，并创新性地提出“软基质预处理”策略，通过软基质长期培养重置MSC的纤维化机械记忆，显著提升其在慢性脊髓损伤中的治疗效果。该成果于近期发表在《Biomaterials》。该研究不仅阐明了基质硬度调控MSC命运的核心机制，也为优化干细胞治疗提供了新的临床应用思路。
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0142961226003352
关键发现
研究发现，慢性期脊髓损伤病灶部位存在显著的纤维瘢痕形成，导致组织基质硬度增高，这种机械微环境的改变会驱动移植的MSC向成纤维细胞样表型转化，严重削弱其免疫调节与神经修复功能。机制研究表明，高基质硬度通过促进转录共激活因子YAP的核转位及Smad信号通路的激活，启动了MSC的促纤维化的转录程序。
MSC具有机械记忆（Mechanical memory），能够保留机械刺激诱导的表型转变，且在刺激消除后仍然存在。基于此，研究团队创新性地提出了“软基质预处理”策略。通过在软基质水凝胶上对MSC进行预处理，可促进YAP蛋白的胞质滞留及溶酶体降解，从而有效重置MSC的纤维化机械记忆，使其最终能够抵抗移植后硬基质微环境诱导的纤维表型转变。动物实验证实，经软基质预处理的MSC，相较于传统硬基质培养的MSC，显著减少了慢性期脊髓损伤小鼠模型的瘢痕形成和神经炎症反应，并促进了运动功能恢复。
图1. 慢性期脊髓损伤病灶部位纤维瘢痕形成，基质硬度显著增大
图2. 软基质预处理通过促进YAP胞质滞留与降解重置MSC纤维机械记忆的机制示意图
意义与展望
本研究所提出的软基质机械预处理策略提供了一种简单、经济、可控且安全的物理优化方案，可有效避免生化干预或基因修饰可能带来的潜在风险。该策略不仅成功改善了MSC移植在脊髓损伤修复中的疗效，有效抵抗了移植后硬基质纤维化微环境诱导的纤维表型转变，也为其他纤维化相关疾病及再生医学领域内的干细胞治疗优化提供了参考。
尽管本研究确立了软基质预处理的显著优势，但加速其临床转化仍需多维度的深入探索。未来研究应重点解析预处理MSC在不断演变的脊髓损伤动态微环境中的长期行为，特别是深入揭示YAP动态变化、非编码 RNA与表观遗传修饰在维持纤维机械记忆及调控纤维化微环境中的协同机制。此外，亟需通过大型动物模型来标准化预处理的物理参数并严格验证其长期安全性；同时，探索软基质预处理与其他生化条件化手段的联合应用，有望进一步放大抗纤维化与免疫调节的协同增效作用，为优化干细胞靶向治疗提供更坚实的理论与转化基础。
研究团队
本研究由中山大学附属第三医院戎利民教授团队主导，联合中山大学干细胞与组织工程中心项鹏教授、中山大学附属第三医院刘斌教授以及中山大学附属第七医院科研中心汪建成研究员共同合作完成。戎利民教授、项鹏教授、刘斌教授、汪建成研究员为共同通讯作者；姚森誉博士后、吕彦妍博士研究生、庞卯副主任医师为共同第一作者。该研究获国家自然科学基金与广州市重点研发项目资助。
主要研究者简介
戎利民
二级教授、一级主任医师、博士生导师。国家重点研发计划项目首席科学家、享受国务院政府特殊津贴专家。现任中山大学附属第三医院院长、国家临床重点专科骨科学科带头人、国家神经疾病区域中心建设单位主任、中国骨科住院医师规范化培训示范基地主任、广东省微创脊柱外科工程技术研究中心主任、广东省微创脊柱外科质量控制中心主任、广东省干（体）细胞临床研究质量控制中心主任、广州市脑神经重大疾病与创新技术转化重点实验室主任、广州市重大疑难（罕见）疾病“脊髓损伤”诊疗中心主任。
担任国际脊柱内镜外科学会（ISESS）执行主席，中华医学会骨科学分会常务委员、中国医师协会骨科医师分会常务委员兼总干事、中国康复医学会脊柱专委会副主任委员、中国医促会骨科学分会副主任委员、广东省医学会骨科学分会主任委员、广东省医师协会骨科医师分会名誉主任委员、广东省医学会脑机接口与脑科学专委会副主任委员。担任 Journal of Brain and Spine 主编，《中国脊柱脊髓杂志》副主编，Spine杂志中文版、《中华骨科杂志》、《中华显微外科杂志》、《中华创伤骨科杂志》、《中国骨科临床与基础研究杂志》等学术期刊常务编委与编委。
长期致力于脊柱疾病的微创治疗、干细胞及智能康复（神经调控/脑机接口等）治疗脊髓损伤的临床与基础研究，带领团队为脊柱脊髓损伤患者提供了系统、精准、高效的医疗服务。近年来，主持“十三五”国家重点研发计划1项、国家自然科学基金联合重点项目及面上项目6项、广东省重点领域研发计划项目1项，广州市重点领域研发计划项目2项。牵头全国多中心干细胞治疗脊髓损伤的注册药物临床试验2项。以通讯/共同通讯作者在Lancet Neurology、Science Advances、Cell Reports等期刊发表相关论文200余篇，主编脊柱微创外科学术专著2部，授权国家发明专利及实用新型专利26项，牵头制定指南/专家共识/标准4项，带领“微创脊柱脊髓修复团队”获中山大学最高学术奖-芙兰奖，以第一完成人获广东省科技进步一等奖、华夏医学科技奖科学技术二等奖、中华医学科技奖三等奖，“蛛网膜下腔移植人脐带间充质干细胞治疗创伤性脊髓损伤”获广东省优秀医药成果。指导硕/博士研究生、博士后60余名（其中连续三年指导学生获得国自然博士研究生项目）。荣获中国优秀医院院长、广东省医学领军人才、中山大学名医、首届广州名医等称号。
姚森誉
中山三院脊柱外科博士后，助理研究员，主要研究方向为“脊髓损伤微环境重塑的机制研究”，近3年来以第一作者/通讯（含共同）发表论文10余篇，其中IF＞10文章9篇，高被引1篇，包括Nature Communications, Biomaterials, Redox Biology, Autophagy, Journal of Extracellular Vesicle, Journal of Neuroinflammation, Research等国际权威期刊；主持国家自然科学基金青年学生基础研究项目（博士研究生），中国博士后科学基金第76批面上项目，中国博士后科学基金第18批特别资助项目，获得2024年国家资助博士后研究人员计划（B档）资助；申请专利7项，授权1项。
