中山三院内分泌与代谢病学科陈燕铭/李莎莎团队发现肥胖相关代谢炎症新靶点，揭示脂肪－免疫互作新机制

肥胖相关的慢性炎症是导致2型糖尿病、胰岛素抵抗、心血管疾病等代谢综合征的核心驱动力。然而，这种转变如何促进炎症和代谢紊乱，长期以来缺乏系统性解析。如何解析肥胖脂肪组织中细胞群体的动态变化及其空间互作，是理解代谢炎症发生机制和寻找新治疗靶点的关键问题。

近日，中山大学附属第三医院内分泌与代谢病科陈燕铭、李莎莎团队在这一领域取得重要突破。研究发现一类在肥胖过程中会增加且具有“终末轨迹特征”的脂肪细胞亚群（hEOS），并揭示其与促炎巨噬细胞亚群Mac3之间存在紧密的空间共定位和功能互作关系，进一步指出LAMA4-ITGA9/ITGB1-NF-κB信号轴可能是驱动肥胖脂肪组织异常炎症和胰岛素抵抗的重要机制，为肥胖、2型糖尿病及相关代谢性疾病干预提供了新的潜在靶点。相关原创论著A transcriptionally distinct population of human adipocytes with end-of-trajectory signature (hEOS) emerges during obesity to drive maladaptive inflammation发表于国际知名期刊 Pharmacological Research（IF:12.2），曾蕊博士、梁照钰硕士为论文共同第一作者，陈燕铭教授、李莎莎副研究员为论文共同通讯作者。

图1：文章信息

研究团队通过整合单核RNA测序、空间组学和批量转录组等多组学数据，对247,406个细胞核及489名个体样本进行分析，构建了人类白色脂肪组织中脂肪细胞状态转换与免疫微环境重塑的图谱，发现肥胖状态下部分脂肪细胞沿着疾病相关轨迹逐渐转变为hEOS细胞，该类细胞表现出脂肪因子分泌受损、胰岛素信号异常以及脂质代谢重编程等特征，并在肥胖个体及肥大化脂肪细胞中显著富集，且倾向于与一个保守的促炎性巨噬细胞亚群（Mac3）在空间中形成共定位的“免疫代谢单元”。

研究还发现低氧微环境及HIF1A信号可能参与驱动hEOS细胞形成，提示肥胖组织局部缺氧可能是脂肪细胞－巨噬细胞异常串扰的重要上游因素。在机制层面，研究团队发现hEOS脂肪细胞高表达细胞外基质蛋白LAMA4，而Mac3巨噬细胞富集表达ITGA9/ITGB1整合素受体。多组学分析提示，LAMA4-ITGA9/ITGB1相互作用是连接hEOS脂肪细胞与Mac3巨噬细胞的重要配体－受体轴。体内外小鼠实验进一步证实，LAMA4可促进巨噬细胞迁移和炎症激活，并通过ITGB1相关通路增强NF-κB炎症信号，从而推动肥胖脂肪组织中的异常炎症重塑。

此外，研究进一步发现，hEOS-Mac3模块的活性与人体BMI、HbA1c、HOMA-IR等代谢指标呈显著正相关，提示该模块在肥胖相关代谢疾病中具有重要临床意义。值得关注的是，研究团队利用Drug2cell算法预测了可能调控Mac3巨噬细胞的候选药物，并在高脂饮食小鼠中验证了氨来占诺（Amlexanox）的作用。该药物作为IKKε/TBK1抑制剂，可降低成熟脂肪细胞中Lama4表达，减少ITGAX⁺CD86⁺巨噬细胞比例，并改善高脂饮食诱导的体重增加和糖代谢异常。

该研究首次从单细胞与空间维度揭示了肥胖相关炎症中脂肪细胞-巨噬细胞有害对话的细胞基础与分子机制，提出了“hEOS-Mac3”免疫代谢模块的新概念，并优先锁定LAMA4-整合素-NF-κB信号轴作为潜在治疗靶点。研究成果为肥胖相关代谢综合征的靶向治疗提供了全新思路，也为开发针对脂肪－免疫微环境的药物奠定了理论基础。

图2：肥胖相关脂肪细胞hEOS调控代谢炎症的分子通路模型