Journal of Hepatology ‖ 中山三院吴斌教授团队发现长期酒精摄入促进乙肝相关性肝癌的关键代谢机制

2025年8月28日，国际肝病领域权威顶刊Journal of Hepatology（中科院一区Top，IF=33）在线发表了中山大学附属第三医院消化内科/酒精性肝病中心吴斌教授团队题为“Alcohol activates ATF4/LPLA2-mediated BMP metabolism to enhance HBV-induced hepatocellular carcinogenesis”的研究论著，入选封面论文、同期将配发editorial。

原发性肝癌（HCC）是全球致死率最高的恶性肿瘤之一，主要发生在慢性肝脏损伤的背景下，包括病毒感染（尤其是乙型肝炎病毒HBV）、长期酗酒以及代谢综合征等。这些因素之间存在协同作用，显著增加了致癌风险。

我国是一个乙肝大国，随着我国经济高速发展，饮酒人群越来越多。吴斌教授团队根据我国国情需要，长期致力于肝硬化肝癌研究，在既往研究中发现相对于乙肝肝硬化和酒精性肝硬化，乙肝合并酒精性肝硬化患者的肝功能更差，且更容易出现肝癌、食管胃底静脉曲张并出血等，并发症更加凶险，预后也更差。然而，长期酒精摄入如何加剧乙肝相关性肝癌的发生发展并不清楚。

溶酶体通过参与细胞内吞及自噬来维持细胞内稳态，支撑肿瘤细胞的生长浸润转移。双（单酰基甘油）磷酸（BMP）是一种独特的细胞溶酶体靶向磷脂，由磷脂酰甘油（PG）在溶酶体磷脂酶A2（LPLA2）和BMP合成酶（BMPS，如CLN5）的依次作用下合成，且主要定位于晚期内体/溶酶体（LE/LYs），调控LE/LYs腔内囊泡（ILVs）的形成，激活脂质分解代谢，并促进溶酶体胆固醇外排以维持溶酶体稳态。

最新的研究表明，BMP介导的溶酶体自稳可能是癌细胞在代谢旺盛压力下能量利用的一种适应性机制，然而BMP代谢在肝细胞癌变过程中的作用有待进一步研究。

目前，尚未有临床前模型从机制上解析长期饮酒如何促进乙肝相关性肝癌。该研究通过HBx-Tg小鼠自发肝癌模型模拟乙肝相关性肝癌，发现长期酒精摄入可显著促进HBx-Tg小鼠肝癌的形成，脂质组学分析发现长期酒精摄入的HBx-Tg小鼠肝癌组织中BMP明显升高，慢性酒精刺激可通过上调LPLA2在体外促进乙肝相关肝癌细胞系BMP脂质合成代谢。

进一步，通过转录组学分析发现内质网应激在LPLA2介导BMP代谢中发挥了关键作用，内质网应激可通过上调ATF4的表达，ATF4通过结合在LPLA2启动子区域促进其转录活性。

同时，转录组分析也发现长期酒精摄入的HBx-Tg小鼠肝癌组织中MAPK通路显著被激活，进一步研究发现LPLA2/CLN5介导的BMP脂质合成代谢，可通过激活MAPK/ERK通路促进肝癌细胞增殖和肿瘤发展。

该团队进一步在临床样本中验证发现，肝癌患者（尤其是乙肝合并酒精性肝癌）组织及血清中LPLA2蛋白表达明显升高，且肝癌组织中BMP含量也比癌旁组织的BMP明显高，高水平LPLA2的肝癌患者长期预后更差。

该研究揭示了酒精通过内质网应激介导脂代谢重编程促进乙肝相关性肝癌的新机制，靶向ATF4/LPLA2/BMP轴可作为肝癌潜在的治疗靶点，LPLA2也可作为肝癌患者疗效评估的重要血清标志物。

吴斌教授的博士生周浩雄（现为消化科博士后）为论文第一作者，吴斌教授为通讯作者，中山大学附属第三医院为论著的第一作者单位及通讯作者单位。

该研究获得国家自然科学基金重点项目及面上项目（U1501224、82070574），广州市重点研发计划项目（2023B03J1298）等项目支持。

论文：Zhou H, Ba J, Xiao C, Liu H, Jiang J, Guo Y, Wu B, Alcohol activates ATF4/LPLA2-mediated BMP metabolism to enhance HBV-induced hepatocellular carcinogenesis, Journal of Hepatology, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2025.08.022.