喜报 | Advanced Science封面文章！我院石国军/陈燕铭教授团队揭示正确合成肽类激素的内质网质控系统的核心机制

发布人：党委宣传科发布日期：2025-06-06

近日,我院内分泌与代谢病学科石国军/陈燕铭教授团队，联合美国弗吉尼亚大学齐岭教授、中山大学生命科学学院崔隽教授团队，在国际著名期刊Advanced Science（IF：14.3）发表封面论文 “Coordinated Role of Autophagy and ERAD in Maintaining Neuroendocrine Function by Preventing Prohormone Aggregation”,揭示了正确合成肽类激素的内质网质量控制系统的核心保护机制。潘序雅博士后、何星博士、吴苏助理研究员、熊娜硕士为文章的并列第一作者。

文章以下丘脑精氨酸加压素（AVP）的合成为研究切入点，揭示了内质网质量控制（ERQC）中两大核心通路——ERAD（内质网相关降解）与自噬（autophagy）的动态协作机制，并提出“激素前体成熟双重保护系统（DuPPE）”模型，为激素合成异常的神经内分泌疾病的治疗提供全新视角。

内分泌神经元中，激素前体的正确折叠与分泌至关重要，是维持生命活动的基石。这一过程的失衡可导致发育异常、肥胖、中枢性尿崩症等多种内分泌代谢性疾病。为应对这一挑战，细胞进化出复杂的内质网质量控制（ERQC）机制对上述过程进行严密监控及提供相应保护。该机制核心在于防止激素前体蛋白在内质网中错误折叠、累积或形成聚集体。其中内质网相关降解（ERAD）通路和自噬（autophagy）通路是两道关键的防线。

内分泌神经元中ERAD和自噬在发育与应激状态下协同响应

首先对小鼠下丘脑神经元单细胞测序结果进行分析，发现在AVP神经元中，“自噬”与“ER应激响应”通路的激活与激素合成的需求紧密同步：在胚胎发育阶段，AVP神经元主要依赖基础ERAD活性维持蛋白质稳态；而在出生后，自噬通路显著上调，尤其在脱水应激下，ERAD和自噬通路协同激活，共同对抗蛋白错误折叠。进一步利用基因集变异分析（GSVA）发现，高表达Avp的神经元集群中，自噬与ERAD通路活性显著增强，提示神经内分泌元在大量蛋白合成压力下依赖双重质量控制机制维持稳态。为解析proAVP的具体质量控制机制，团队应用TurboID——蛋白邻近标记技术发现proAVP不仅和内质网相关蛋白结合（包括ERAD关键蛋白Sel1L）,还与溶酶体相关蛋白（如GRN）结合，提示proAVP蛋白质量控制需要ERAD与自噬的协同参与。

自噬缺陷引起迟发型中枢性尿崩症，并存在ERAD代偿机制

为进一步探索自噬缺陷AVP神经元维持proAVP成熟效率的代偿机制，团队构建了AVP神经元特异性自噬缺陷小鼠（Atg7^AVP）、ERAD缺陷小鼠（Sel1L^AVP）及自噬/ERAD双重缺陷小鼠（Atg7;Sel1L^AVP）。发现Sel1L^AVP小鼠3周龄即发生中枢性尿崩症，proAVP在神经元内质网中形成聚集体累积，并伴随BiP等分子伴侣表达升高；而Atg7^AVP小鼠在6月龄后才逐渐出现多尿、低渗尿症状，但在高渗饮水下症状可显著加重；Atg7;Sel1L^AVP小鼠不仅早期即出现典型尿崩症状，且在高渗饮水条件下迅速死亡。此外，发现在自噬缺陷下ERAD通路激活发挥部分代偿作用，提示ERAD与自噬协同确保proAVP正确合成、维持机体水平衡的重要性。

内质网自噬受体FAM134B介导proAVP聚集体降解，且调控ERAD核心蛋白HRD1水平

为进一步探索自噬缺陷AVP神经元维持proAVP成熟效率的代偿机制，研究通过WB/TurboID等体外实验证实，ERAD选择性降解错误折叠proAVP单体，而自噬通路则通过FAM134B这一自噬受体依赖途径特异性降解proAVP聚集体。此外，自噬通路可通过FAM134B依赖的机制降解ERAD关键E3连接酶HRD1；在小鼠中同样发现自噬缺陷AVP神经元中，HRD1蛋白水平显著升高。前期报道HRD1可降解内质网中错误折叠proAVP，上述结果提示神经元可能通过ERAD通路的代偿性激活以保护因自噬缺陷引起的错误折叠proAVP累积及神经元损伤。

AVP神经元中HRD1蛋白水平随年龄增长而升高，且轴突中成熟proAVP显著减少，提示衰老过程中内分泌神经元proAVP等肽类激素合成后错误折叠增加，因而需要更高ERAD通路活性增强错误折叠蛋白清除，以维持内分泌神经元正常功能。而在自噬通路缺陷AVP神经元中，HRD1处于较高表达水平，其水平无法随年龄增长而持续增加，提示ERAD代偿功能或活性可能已处于高位或因长期激活而处于耗竭状态，因此在6月龄小鼠开始表现出尿崩症症状。

该研究揭示了ERAD与自噬动态协同作用、确保proAVP正确合成的质量控制机制，并提出了“激素前体成熟双重保护系统（Dual protection system of prohormone maturation in the ER,DuPPE；PPE乃借用英文中实验室常用的Personal Protection Equipment，个人安全防护设备这一简称）”这一模型，为人们理解神经内分泌激素缺乏相关疾病的发生、发展提供了新的视角，也为内分泌代谢病及神经退行性疾病等蛋白错误折叠相关疾病的治疗及药物研发提供了新靶点、新策略、新思路。

图解：ERAD通路与ER-phagy通路为神经内分泌细胞中proAVP的成熟过程提供了“双保险”。（1）正常条件下，proAVP内质网中合成后，约95%会正确折叠而转运出内质网；约5%会发生错误折叠，需要被重新折叠或被内质网质控机制第一道防线（保险）-ERAD通路降解。（2）如果大量错误折叠proAVP在内质网中累积（如长期高渗透压压力等），超过了ERAD通路降解能力，则错误折叠proAVP会发生分子间二硫键交联而形成不溶的聚集体（aggregates）。此时，内质网质控机制第二道防线-ER-Phagy激活，在FAM134B 辅助下，选择性降解proAVP聚集体。（3）如果ERAD和Autophagy中一条通路缺失，则另一条通路会激活；ERAD缺失会引起Autophagy激活，直接帮助清除proAVP聚集体。

创新模型：DuPPE系统与分子足球赛隐喻

基于上述发现，团队提出“内质网激素前体成熟双重保护模型（Dual protection system of prohormone maturation in the ER, DuPPE）”，类比实验室个人防护设备（PPE），强调ERAD与自噬分别作为“早期拦截”与“终末清除”防线，共同维护蛋白稳态。此外，研究首次揭示自噬可通过降解ERAD核心蛋白HRD1动态调控系统活性，形成“自噬-ERAD互调”机制，为细胞应对蛋白质稳态挑战的智能策略提供新见解。

研究封面以“分子足球赛”为设计灵感，生动诠释科学机制：

红队（防御方）：ERAD作为“后卫”拦截错误折叠单体，自噬（ER-phagy）化身“门将”清除聚集体，如同门将守住最后防线，防止错误折叠蛋白聚集体对神经元造成损伤。

蓝队（攻击方）：代表脱水应激、ER功能障碍等致病因素，推动前激素proAVP错误折叠。

足球：象征proAVP，当它被红队（ERAD、自噬等质量控制机制）控制时，意味着proAVP正常折叠分泌，如同红队进球，神经元功能得以维持；而当蓝队（应激、内质网功能障碍等）控制足球，即proAVP错误折叠聚集，就像蓝队进球，会导致神经元损伤。

这种形象的设计，生动地展现了神经内分泌肽类激素在ERQC与错误折叠蛋白的“攻防大战”，这一创意设计将复杂机制转化为直观视觉叙事效果。

原文链接: https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202411662