Advanced Science | 任杰联合刘杰教授团队开发淋巴结外泌体靶向技术，通过免疫调控抑制肿瘤转移

近日，我院超声科任杰教授团队,联合中山大学生物医学工程学院刘杰教授团队,在国际知名顶级期刊Advanced Science（IF=14.3，Q1区）发表题为“Locoregional Immune Checkpoint Blockade and Remodeling of Lymph Nodes by Engineered Dendritic Cell-Derived Exosomes for Suppressing Tumor Progression and Metastasis”的研究成果。研究针对甲状腺癌易发生淋巴结转移及术后复发的临床问题，提出了一种通过局部淋巴结免疫调控激发全身抗肿瘤免疫的全新策略，构建工程化外泌体局部靶向肿瘤引流淋巴结（Tumor-draining lymph nodes, TDLN），进行结内免疫检查点阻断及免疫微环境重塑，抑制肿瘤淋巴结转移及远处转移的发生。

文章链接：https://doi.org/10.1002/advs.202500139

近年来，全球甲状腺癌发病率呈快速上升趋势，尤其是在女性群体中表现显著。在中国，甲状腺癌已成为女性第四大常见恶性肿瘤，其中最常见的是甲状腺乳头状癌，然而高达30-50%的甲状腺乳头状癌患者在确诊时已存在颈部淋巴结转移。[1] 由于淋巴结转移通常提示肿瘤具有更高的侵袭、扩散风险，在这种情况下，超声引导下射频、微波消融治疗等肿瘤微创治疗方式的应用均会受到限制。即便是接受了手术治疗或超声引导下消融治疗，仍有近30%的患者存在较高的淋巴结转移复发风险。因此，如何提高肿瘤治愈率、减少术后复发转移成为亟待解决的临床难题。

在淋巴结转移发生机制的相关研究中发现，肿瘤引流淋巴结（TDLN）在肿瘤免疫和转移中发挥着重要的作用。TDLN是肿瘤发生后，携带肿瘤抗原的抗原呈递细胞启动初始T细胞并激发全身抗肿瘤免疫的最初场所，同时也是肿瘤细胞可以通过淋巴途径播散至的最近的淋巴结。然而，相较于非引流淋巴结（NDLN）或健康淋巴结，TDLN却常常表现为局部免疫抑制的状态，呈现出一种转移前生态位，能够支持肿瘤细胞在其内定居并形成淋巴结转移灶。而作为激发抗肿瘤免疫反应的主要场所，TDLN的免疫抑制微环境会严重削弱抗肿瘤免疫的产生和输出，引起全身免疫监视功能的减弱，进一步导致肿瘤发生远处转移。对TDLN进行局部免疫调节并逆转其免疫抑制状态对于增强全身抗肿瘤免疫以及抑制肿瘤转移是具有重要意义的，然而目前临床上仍然缺乏能够精准靶向淋巴结进行局部免疫调节的有效方式和策略。

为了解决上述问题，本研究构建了一种工程化树突状细胞外泌体（EmDEX@GA），这种外泌体具备CC-趋化因子受体7（CCR7）介导的淋巴结迁移能力、程序性细胞死亡蛋白1/程序性死亡配体1（PD-1/PD-L1）免疫检查点阻断和干扰素基因刺激因子（STING）信号通路激活的功能。在本研究所构建的小鼠原位肿瘤模型中，通过局部瘤内注射，EmDEX@GA能够在CCR7的介导下主动靶向至TDLN，阻断其内髓系免疫细胞如树突状细胞等过表达的PD-L1与T细胞PD-1之间的结合，激活STING信号通路，促进树突状细胞成熟及其抗原呈递功能，解除对T细胞的免疫抑制，进而激发全身抗肿瘤免疫反应。经过周期性局部给药治疗后，EmDEX@GA展现了出色的抑制肿瘤淋巴结转移和远处转移的效果。经过对比，由EmDEX@GA实现的局部淋巴结免疫治疗对肿瘤转移的抑制效果并不低于全身免疫检查点阻断治疗。这些结论不仅证明了通过局部TDLN免疫微环境重塑来激发全身抗肿瘤免疫策略的可行性，也为临床上抑制淋巴结转移提供了新的思路和借鉴，有望被用来减缓肿瘤进展和降低分期，进一步与超声引导下射频、微波消融术联合应用以扩大超声引导下微创治疗肿瘤技术的适用范围，更彻底地消灭肿瘤，减少复发转移。

图1 工程化外泌体EmDEX@GA的制备过程及其通过局部TDLN免疫微环境重塑抑制肿瘤进展和转移的示意图

中山大学附属第三医院超声科王艺臻博士、郭晓敏博士和秦靖雅博士为本研究的共同第一作者。超声引导下肿瘤消融治疗是中山大学附属第三医院超声科的优势专业之一。任杰教授团队在甲状腺消融领域取得多个原创性成果，包括持续液体隔离带法、多点平行布针法、大体积结节单次完全消融策略等，使得甲状腺大体积结节消融疗效较国际报道提高近30%。中山大学生物医学工程学院刘杰教授团队在水凝胶、纳米载体等生物医学材料开发领域有深厚的积累。两个团队在医工结合领域发表多篇高水平学术成果，充分发挥交叉学科优势，为超声引导下肿瘤消融技术以及肿瘤联合治疗策略的进一步发展奠定了良好的理论基础和临床实践。