从睡眠和昼夜节律功能来谈谈阿尔茨海默病的预防

睡眠与昼夜节律功能不同，但又相互交织；越来越多的数据表明，阿尔茨海默病（AD）与睡眠/昼夜节律功能之间存在双向联系，睡眠和昼夜功能可能是极具价值的可干预AD风险因子。 即使在超过15年的AD临床前（症状前）阶段，睡眠质量下降、昼夜节律碎片化也与AD病变有关；睡眠和昼夜功能障碍，特别是慢波睡眠中断，会提高淀粉样蛋白-β和tau（二者为AD标志物）的水平。此外，大型纵向研究表明，阻塞性睡眠呼吸暂停和睡眠不足增加了认知障碍的风险。

睡眠和昼夜功能障碍的患病率极高。估计全世界有10亿人存在阻塞性睡眠呼吸暂停；而在英国进行的一项大型调查发现，有40%的参与者表示睡眠不足。

尽管临床上明确需要治疗策略来解决睡眠和昼夜节律功能障碍，但在实际工作中，由于缺乏筛查工具、预后标记物，以及最重要的可提供治疗措施，这一临床需求受到了阻碍。尽管在小鼠实验中，食欲素受体拮抗剂这类用于治疗失眠的药物减轻了淀粉样斑块的形成，但迄今为止，还没有关于睡眠/昼夜节律的治疗方法对AD及其标记物影响的试验。治疗阻塞性睡眠呼吸暂停的气道正压通气（PAP）对认知正常或认知受损个体的神经认知功能只显示出微小的作用。

关于睡眠与AD发病机制之间的主要科学问题仍未得到解答。 睡眠剥夺增加了小鼠脑中的Aβ蛋白和tau蛋白沉积，但尚不清楚到底是增加了它们的产生还是减少了它们的清除。睡眠/昼夜功能障碍可能与AD的其他发病机制有关，如神经炎症、蛋白质稳态和突触健康等，但确切的机制尚不清楚。睡眠持续时间、特定睡眠阶段、深度或入睡时间、慢波睡眠或其他因素，哪个在AD发病机制中最为关键也有待研究。此外，直接针对昼夜节律功能的疗法需要发展和转化；理想情况下，未来的治疗将直接针对或增强睡眠和昼夜节律介导的机制，而不必诱导睡眠。

临床研究需要考虑AD病理与睡眠和昼夜节律功能的双向性，以及AD漫长的临床前阶段。为了评估睡眠/昼夜节律功能障碍与AD之间因果关系，研究必须在认知症状出现前20年以上开始评估睡眠和昼夜节律情况，或者在涉及睡眠和昼夜节律测量的纵向研究中使用生物标志物检测临床前AD。一项研究报告提到，中年睡眠不足会增加25年后患AD的风险，这表明睡眠问题与AD的发病机制有关。然而，据我们所知，目前尚没有设计合理的能够确定因果关系的研究发表。当然，睡眠和昼夜节律测量应该加入现有的衰老和痴呆症纵向研究，研究应该旨在招募不同的队列，以评估种族和民族是否与睡眠和AD有关。 

睡眠和昼夜节律测量方法需要进一步开发，验证和统一。尽管多导睡眠图和暗光褪黑素初始释放时间等标准方法难以实行，但仍需注意将侧重点由主观问卷调查转向客观测量。睡眠活动记录仪是一种易于在较大人群中使用的设备，可提供睡眠和昼夜节律有关的数据。此外，诸如家庭脑电图、可穿戴设备、家庭阻塞性睡眠呼吸暂停诊断和智能设备之类的新兴技术是潜在的大众化评估设备。然而，所有这些方法都需要在不同人群中进行彻底的验证。还需要开放且标准化的数据访问、格式和分析方法，以促进跨研究的数据汇集和共享。

尽管针对睡眠和昼夜机制的治疗措施逐渐增多，例如食欲素拮抗剂或慢波睡眠增强等，但迄今为止，尚无人类研究评估它们对AD相关生物标志物、疾病风险或认知症状进展和功能状态的影响。对于昼夜节律紊乱，褪黑激素 (及其激动剂) 和光照是目前治疗的主要手段，但在有症状的AD中效果有限；评估它们与其他针对性传统疗法（如针对失眠的认知行为疗法、针对阻塞性睡眠呼吸暂停的气道正压通气疗法等）对AD相关结局的临床试验可尽快开展，且有重大的临床意义。痴呆中的睡眠和昼夜节律障碍治疗是极具挑战性的，尤其要平衡失眠的治疗效果和白天的镇静副作用。最近，苏沃雷生（suvorexant）获批治疗AD失眠症，这是睡眠/昼夜节律功能与阿尔茨海默病相关领域的进步，期待这一领域内开发更多药物。

将睡眠/昼夜节律功能与AD之间关系的研究转化为有益于民众的社会效应还需要做出更大的努力：医疗机构采取促进睡眠和昼夜健康的措施，如优化光照和限制睡眠期间的干扰等；神经科医生在治疗记忆障碍患者时，评估睡眠卫生习惯（包括使用抗组胺药或酒精治疗失眠症）和阻塞性睡眠呼吸暂停；开发有效的睡眠/昼夜节律功能障碍筛查措施；通过公众宣教向大家科普睡眠行为的正常或最佳范围等等。